ABSTRACT Introduction: Pulmonary surfactants, together with other therapeutic measures, constitute a treatment of choice for various respiratory conditions. Objective: To demonstrate the safety of the treatment with Surfacen® in acute respiratory distress syndrome in children. Material and Methods: A multicenter, open, controlled, randomized Phase III clinical trial with two treatment groups. Group A received conventional oxygen therapy and mechanical ventilation combined with Surfacen® at a dosage of 100 mg every eight hours for three days. Group B received conventional treatment. Children 28 days of life to 18 years of age, of either sex, with the diagnosis of acute respiratory distress syndrome were included. The occurrence of adverse events, intensity, attitude followed after the appearance, outcome, and relationship between causality and mortality at day 28 were identified and quantified. Results: A total of 42 children were included: twenty children in group A and twenty-two ones in group B. In group A, 23 adverse events were reported in nine patients, while 97 adverse events were reported in 18 patients from group B. Hypertension was the most frequent adverse event. In group A, 73.9 % of adverse events of severe intensity were reported, 86.9 % remained unchanged after the administration of the drug, and 73.9 % had a remote causality with respect to the surfactant. Mortality at day 28 was 41.5 %; 20 % in group A, and 62 % in group B. Conclusions: Surfacen® was safe and well tolerated since a small number of adverse events related to its administration were reported.

RESUMEN Introducción: Los surfactantes pulmonares junto a otras medidas terapéuticas constituyen un tratamiento de elección en diversas afecciones respiratorias. Objetivo: Demostrar la seguridad del tratamiento con Surfacen® en el síndrome de dificultad respiratoria aguda en niños. Materiales y Métodos: Ensayo clínico fase III multicéntrico, abierto, controlado y aleatorizado con dos grupos de tratamiento. El Grupo A recibió tratamiento convencional de oxigenación y ventilación mecánica combinado con Surfacen® en dosis de 100 mg cada ocho horas durante tres días. El Grupo B recibió tratamiento convencional. Se incluyeron niños entre los 28 días de nacido hasta 18 años de edad, de cualquier sexo, con diagnóstico de síndrome de dificultad respiratoria aguda. Se identificó y cuantificó la aparición de eventos adversos, intensidad, actitud seguida ante su aparición, resultado, relación de causalidad y mortalidad al día 28. Resultados: Se incluyeron 42 niños: 20 en el grupo A y 22 en el grupo B. En el grupo A se reportaron 23 eventos adversos en nueve pacientes y en el grupo B, 97 eventos adversos en 18 pacientes. La hipertensión arterial fue el evento adverso más frecuente. En el grupo A, 73,9% de los eventos adversos se manifestaron con intensidad severa, 86,9 % se mantuvo sin cambios frente al medicamento, 73,9 % tuvo causalidad remota respecto al surfactante. La mortalidad al día 28 fue de 41,5 %; en el grupo A, 20 % y en el grupo B, 62%. Conclusiones: Surfacen® fue bien tolerado y seguro al notificarse un número reducido de eventos adversos relacionados con su administración.

Abstract: Objective: To corroborate the safety of the combined treatment of Surfacen® with standard oxygenation and mechanical ventilation therapy in the treatment of acute respiratory distress syndrome in adults. Material and methods: Adult patients with acute respiratory distress syndrome (141) included in a phase IV clinical trial, multicenter, uncontrolled, not randomized, open, in which the endotracheal instillation of 100 mg SURFACEN® was indicated every 8 hours for three days in combination with conventional oxygenation and mechanical ventilation therapy. Adverse events were identified and quantified, which were classified according to severity, seriousness and causality with respect to the instillation of the surfactant and mortality was analyzed at day 28 after the patients had been included in the study. Results: Non-serious adverse events (57.60%) predominated, non-severe intensity (26.72% mild and 42.89% moderate), unrelated to surfactant instillation (66.67%), predominated. reversible (87.75%) and that did not cause changes in the treatment (95.02%). Fever and hypotension were the most frequently reported adverse events. Conclusion: The treatment of acute respiratory distress syndrome with SURFACEN® in combination with oxygenation and mechanical ventilation is safe.

Resumen: Objetivo: Corroborar la seguridad del tratamiento combinado del SURFACEN® con la terapia estándar de oxigenación y ventilación mecánica en el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto. Material y métodos: Pacientes adultos con síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto (141) incluidos en un ensayo clínico fase IV, multicéntrico, no controlado, ni aleatorizado, abierto, en el que se les indicó la instilación endotraqueal de 100 mg SURFACEN® cada 8 horas durante tres días en combinación con la terapia convencional de oxigenación y ventilación mecánica. Se identificaron y cuantificaron los eventos adversos que se clasificaron de acuerdo a la gravedad, seriedad y relación de causalidad con respecto a la instilación del surfactante y se analizó la mortalidad al día 28 de haber sido incluidos a los pacientes en el estudio. Resultados: Predominaron los eventos adversos no graves/no serios (57.60%), de intensidad no severa (26.72% leves y 42.89% moderados), no relacionados con la instilación del surfactante (66.67%), reversibles (87.75%) y que no provocaron cambios en el tratamiento (95.02%). La fiebre y la hipotensión arterial fueron los eventos adversos que se reportaron con mayor frecuencia. Conclusión: El tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto con SURFACEN® en combinación con la oxigenación y la ventilación mecánica es seguro.

ABSTRACT Introduction: There have been several publications on SURFACEN®, but none has compared the safety of this product in the early and late uses of it. Objective: To check the characteristics of adverse events in both ways of administering the product. Methods: It was carried out an analytic, observational, non- controlled, national multicentric study from 2007 to 2013. The sample consisted of 484 newborns in whom were checked the adverse events occurred in the early and late ways by administered SURFACEN®. The studied variables were of general characterization and of characterization of the adverse events. Results: The group to which the surfactant was administered in a late way had more incidences of adverse events than the ones treated earlier (277 vs 268). The percentage of patients with these events was higher in the ones treated in a late way (63.7 vs 41.3 %). The late rescue had 2.5 times more risk of presenting peri- and intra-ventricular hemorrhage (10.4 vs 4.0 %), higher risk of presenting the different forms of air block, three times more risk of bronchopulmonary dysplasia (8.8 vs 2.6 %), and six times more risk of presenting oxygen desaturation. Conclusions: As much in the way of early rescue as in the late one, the treatment with SURFACEN® presents the same adverse events that other used surfactants; and the early rescue’s treatment has less risk of presenting adverse events or intraventricular hemorrhage, air block, bronchopulmonary dysplasia and oxygen desaturation, that is why its administration is safe.

RESUMEN Introducción: Varias han sido las publicaciones sobre Surfacen®, pero ninguna ha comparado la seguridad del producto entre su uso temprano y tardío. Objetivo: Comprobar las características de los eventos adversos en ambas formas de administración del producto. Métodos: Se realizó un estudio analítico observacional, no controlado, multicentro, nacional, desde 2007 al 2013. La muestra fue de 484 recién nacidos en los que se comprobaron los eventos adversos ocurridos por Surfacen® administrado de manera temprana y tardía. Las variables estudiadas fueron de caracterización general y de caracterización de los eventos adversos. Resultados: El grupo al que se le administró el surfactante de manera tardía tuvo mayor incidencia de eventos adversos que los tratados de manera temprana (277 vs 268). El porcentaje de pacientes con estos eventos fue mayor en los tratados de manera tardía (63,7 vs 41,3 %). El rescate tardío tuvo 2,5 veces más riesgo de presentar la hemorragia peri- e intraventricular (10,4 vs 4,0 %), mayor riesgo de presentar las diferentes formas de bloqueo aéreo, tres veces más riesgo de displasia broncopulmonar (8,8 vs 2,6 %) y 6 veces más riesgo de presentar desaturación de oxígeno, que el rescate temprano. Conclusiones: El tratamiento con Surfacen®, tanto en su forma de rescate temprano como tardío presenta los mismos eventos adversos que otros surfactantes utilizados y el tratamiento de rescate temprano tiene menos riesgo de presentar eventos adversos como son la hemorragia intraventricular, el bloqueo aéreo, displasia broncopulmonar y desaturación de oxígeno, por lo que su administración es segura.

ABSTRACT INTRODUCTION Acute respiratory distress syndrome is a complex heterogeneous disorder with low incidence but high case fatality in children. Treatment with pulmonary surfactants is a possible option. Surfacen, a Cuban exogenous pulmonary surfactant, has been proven safe and effective in premature newborns with hyaline membrane disease, but evidence regarding its efficacy in older children is still inconclusive. OBJECTIVE Determine Surfacen’s efficacy in improving oxygenation and increasing survival in children with acute respiratory distress syndrome. METHODS A multicenter (five pediatric intensive care units in four provinces), open-label, controlled, randomized phase III clinical trial with two treatment groups was conducted from November 2009 through August 2013, with 19 girls and 23 boys aged 1 month to 18 years. The experimental group (20 patients) received conventional treatment (oxygenation and mechanical ventilation) plus intratracheal instillation of Surfacen (100 mg/4 mL) every eight hours for three days. The control group (22 patients) received only conventional treatment. The primary dependent outcome was patient vital status (alive or deceased) 28 days after study enrollment. Other variables and outcomes analyzed were age, sex, ARDS presentation, Kirby index (arterial oxygen tension over inspired oxygen fraction), oxygenation index, static lung compliance, transcutaneous oxygen saturation, radiographic course, mechanical ventilation time and length of stay in neonatal intensive care. Statistical tests used were the chi-square test and Fisher exact test. RESULTS On day 28, there was 80% survival in the experimental group versus 38.1% in the control group. There were significant differences between the experimental and the control group in Kirby index, oxygenation index, static lung compliance and radiographic course, all favoring the experimental group. For every 2.38 patients treated in total, there was one additional survivor in the experimental group. CONCLUSIONS When combined with conventional therapy in the regimen employed, Surfacen improves oxygenation and increases survival in children with ARDS.

Introduction: acute respiratory distress syndrome is a nosologic disease associated to a high mortality and morbidity. Objective: to determine the adverse events associated to the therapy with pulmonary surfactant (SURFACEN®) in adults with acute respiratory distress syndrome. Methods: a randomized and multicentric clinical trial stage II was conducted in 48 adult patients between 18 and 75 years old. The group A, that included 24 patients, received doses of 100 total milligrams of pulmonary surfactant every eight hours for three days, along with the standard treatment (oxygenation and mechanical ventilation). The group B, also with 24 patients, received the standard treatment. The appearance of adverse events was identified and quantified, as well as the seriousness and the causality regarding the medicine from the inclusion of the patient in the study to the discharge from the intensive care unit. Results: the 56, 25 % of the patients included in the study presented an adverse event: 14 (29, 17 %) in the group A and 13 (27, 08 %) in the group B. The 42, 37 % of these adverse events appeared with moderate intensity; the 39, 39 % were reversible and the 92, 59 % had a remote causality regarding the surfactant. Fever was the most frequent adverse event reported. Conclusions: pulmonary surfactant (SURFACEN®), along with the standard treatment in adults with acute respiratory distress syndrome, is safe

Introducción: el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es una enfermedad nosológica asociada con una alta morbilidad y mortalidad. Objetivo: determinar los eventos adversos (EA) asociados a la terapia con surfactante pulmonar (SURFACEN®) en adultos con SDRA. Métodos: se incluyeron 48 pacientes adultos entre 18 y 75 años con SDRA en un ensayo clínico fase II, controlado, aleatorizado y multicéntrico. El grupo A con 24 pacientes, recibió surfactante pulmonar cada ocho horas, durante tres días, en dosis de 100 mg totales, junto al tratamiento estándar (oxigenación y ventilación mecánica). El grupo B, también con 24 pacientes, recibió el tratamiento estándar. Se identificó y cuantificó la aparición de eventos adversos, así como la gravedad, seriedad y relación de causalidad con respecto al fármaco desde la inclusión del paciente en el estudio hasta el egreso de la unidad de cuidados intensivos (UCI). Resultados: el 56, 25 % de los pacientes incluidos presentó algún evento adverso: 14 (29, 17 %) en el grupo A y 13 (27, 08 %) en el B. El 42, 37 % de estos EA se manifestaron con intensidad moderada; el 39, 39 % resultó reversible y el 92, 59 % tuvo causalidad remota respecto al surfactante. La fiebre fue el EA que se reportó con mayor frecuencia. Conclusiones: el surfactante pulmonar (SURFACEN®) junto al tratamiento estándar en adultos con SDRA es seguro

Objective: To determine the effect of the lung surfactant (Surfacen®) in the recovery of the oxygenation in adults with acute respiratory distress syndrome (ARDS). Material and methods: Adults between 18 and 75 years with acute respiratory distress syndrome, were included (48 patients) in a clinical trial phase II, controlled, randomized and multicentric. A group (24) received treatment of lung surfactant every eight hours, during three days, in dose of 100 total mg, next to the standard treatment (oxygenation and ventilation mechanics). The group control (24) alone received the standard treatment. The effect was evaluated through the index PaO2/FiO2, compliance (Cs) and the thorax X-Ray. Other studied variables were the mortality, days of intubation, of ventilation mechanics (VM) and of stay in the Unit of Intensive Cares (UCI). Results: It existed differences statistically significant (p=0.0399) among the groups in the index PaO2/FiO2, compliance (p = 0.005). There were not statistical differences in the thorax X-Ray (p = 0.7177), the mortality (p = 0.3652), days of intubation endotracheal (p = 0.2659), of ventilation mechanics (p = 0.3582) and stay in the UCI (p = 0.2941). Conclusions: The use of the lung surfactant (Surfacen®) next to the standard treatment in adults with ARDS improved oxygenation significantly.

Objetivo: Determinar el efecto del surfactante pulmonar (Surfacen®) en la recuperación de la oxigenación en adultos con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Material y métodos: Adultos entre 18 y 75 años con SDRA, se incluyeron (48 pacientes) en un ensayo clínico fase II, controlado, aleatorizado y multicéntrico. Un grupo (24) recibió tratamiento de surfactante pulmonar cada ocho horas, durante tres días, en dosis de 100 mg totales, junto al tratamiento estándar (oxigenación y ventilación mecánica). El grupo control (24) sólo recibió el tratamiento estándar. El efecto se evaluó a través del índice PaO2/FiO2, la distensibilidad estática (Cs) y la radiografía de tórax. Otras variables estudiadas fueron la mortalidad, días de intubación, de ventilación mecánica (VM) y de estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Resultados: Existieron diferencias estadísticamente significativas (p = 0.0399) entre los grupos en el índice PaO2/FiO2, la Cs (p = 0.005). No hubo diferencias estadísticas en la radiografía de tórax (p = 0.7177), la mortalidad (0.3652), días de intubación endotraqueal (p = 0.2659), de VM (p = 0.3582) y estancia en la UCI (p = 0.2941). Conclusiones: El uso del surfactante pulmonar (Surfacen®) junto al tratamiento estándar en adultos con SDRA mejoró significativamente la oxigenación.

The knowledge acquired in the comprehensive formation of the Hygiene and Epidemiology specialists should serve to conduct clinical trials in any phase and also community-based trials, taking the need of conducting quality experimental studies into account. A descriptive study was performed to identify the topics present in the formation programs of these specialists that might contribute to the carrying out of this type of research by the graduates. In-depth interviews were administered to Hygiene and Epidemiology residence professors in charge of the development of contents on scientific research and to coordinators in this specialty. Brainstorming-based technique was applied in these interviews to experts in the field of clinical trials, epidemiology and graduate education in clinical assays; the contents that a specialist must master were classified into general and specific. The formation programs for Hygiene and Epidemiology specialists comprise those contents that assist in the preparation for conducting clinical trials, specially the last version. However, since this contents is not integrated or taught as it should be, the acquisition of knowledge in this area is not accomplished and in practice, just the critical analysis of the published scientific literature is made. The professors do not have the required expertise to perform this task in practice.

Los conocimientos adquiridos en la formación integral del especialista en Higiene y Epidemiología deben tributar también a la realización de ensayos clínicos en cualquiera de sus fases y ensayos en la comunidad, teniendo en cuenta la necesidad de lograr estudios experimentales de óptima calidad. Se realizó un estudio descriptivo para identificar los contenidos temáticos presentes en los programas de formación de estos especialistas, que puedan contribuir al manejo de este tipo de investigación por los egresados. Se realizaron entrevistas en profundidad a profesores de la residencia de Higiene y Epidemiología, encargados del desarrollo de los contenidos relacionados con la investigación científica y coordinadores de la especialidad. Se aplicó la técnica de lluvia de ideas a expertos en la temática de ensayos clínicos, la epidemiología y la enseñanza posgraduada en ensayos clínicos, se clasificaron en específicos y generales los contenidos que debe dominar un especialista. Los programas de formación del especialista en Higiene y Epidemiología tienen declarados los contenidos que contribuyen a la preparación en ensayos clínicos, y específicamente la última versión, pero al no integrarse o no impartirse, no se produce la formación de conocimientos en el tema, pues en la práctica, solo se realiza el análisis crítico de la literatura científica publicada. Los profesores no se encuentran suficientemente preparados para enfrentarse a la actividad de manera práctica.

To encourage the use of R in the clinical research and from the experience with this software for data processing and analysis, some of its features and the major advantages offering its use in the clinical trials are showed. R is free, flexible and dynamic software with a wide variety of statistical techniques of fast incorporation and that make possible its application. It allow in a conveniently way to present the corresponding information to users since make easy to register the statistical process making that documentation be available to potential audits supporting the results obtained from study.

Con el fin de estimular el uso de R en la investigación clínica y a partir de la experiencia con este software para el procesamiento y análisis de datos, se muestran algunas de sus características y las principales ventajas que ofrece su utilización en el campo de los ensayos clínicos. R es un software libre, flexible y dinámico, con una amplia variedad de técnicas estadísticas que se incorporan rápidamente y hacen posible su aplicación. Permite cómodamente presentar la información correspondiente a los usuarios, a la vez que hace posible registrar el proceso estadístico de forma que la documentación quede disponible a posibles auditorias que avalen los resultados obtenidos del estudio.

A descriptive study was carried out to identify the thematic contents present in the traditional curriculum of the medical career that may contribute to the preliminary training of the general basic physician in the management of research. We interviewed heads of public health departments of 4 faculties of Medicine of the Higher Institute of Medical Sciences of Havana City to identify the carrying-out of the teaching-learning process in experimental studies. The rain of ideas technique was applied to a group of experts. The knowledge of the physicians that may contribute to the clinical assays management was classified into general and specific. We identify 4 subjects and 2 formative stays that may contribute through their contents to the training of research in general and, particularly, to the familiarization of the graduate in clinical assay, if they were taught in a articulate way and if they presented as a thematic axis the purpose of acquiring tools for scientific research. That's why, they graduate with learning needs in Research Methodology, Epidemiology, Research Biostatistics, and causality; elements that should be supposedly approached during the pregrade period, and they lack knowledge of Good Clinical Practice. We suggested modifications in the curriculum contributing to the training of the future graduate with a familiarization level in experimental studies.

plan de estudio tradicional de la carrera de Medicina, que pueden contribuir a la formación preliminar del médico general básico en el manejo de la investigación. Se realizaron entrevistas a jefes de departamento de salud pública de 4 facultades de Medicina del Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana, para identificar la realización del proceso de enseñanza-aprendizaje en estudios experimentales. Se aplicó la técnica de lluvia de ideas a un grupo de expertos clasificando los conocimientos del médico que pueden tributar al manejo de ensayos clínicos en generales y específicos. Se identificaron 4 asignaturas y 2 estancias que pueden contribuir a través de sus contenidos a la formación en investigación en general, y de manera particular a la familiarización del egresado en ensayo clínico; si los mismos se impartieran de manera articulada y presentaran como eje temático el propósito de adquirir herramientas para la investigación científica, por lo que egresa con necesidades de aprendizaje en Metodología de la investigación, Epidemiología, Bioestadísticas y Ética de la investigación y causalidad; elementos que supuestamente debieron ser abordados durante el pregrado; y sin conocimientos sobre Buena práctica clínica. Se sugirieron modificaciones en el programa de estudio que contribuyan a la formación del futuro egresado con un nivel de familiarización en estudios experimentales.